基因组稳定性调控最核心激酶ATR的激活机制首次揭示

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中国科学技术大学教授蔡刚课题组与南京农业大学王伟武课题组媒体相互合作,首次揭示了ATR-ATRIP复合体的近原子分辨率形态,揭示了ATR激酶活化的分子机制,为研制新型ATR激酶抑制剂用于肿瘤治疗奠定了形态基础。该研究成果以“3.9 Å structure of the yeast Mec1-Ddc2 complex, a homolog of human ATR-ATRIP”为题,发表于12月1日出版的《科学》杂志上。

基因组稳定性维持是一切生命活动的基础,然而,多种外源和内源因素作用下产生的广泛DNA损伤和群克隆压力,构成了基因组不稳定的主要来源。ATR激酶负责启动细胞对基因组不稳定的响应和修复,一旦感应到DNA损伤和群克隆叉压力会迅速活化,直接磷酸化细胞内超过2000个重要底物(包括抑癌基因p53编码蛋白、细胞周期调控蛋白等),全局性地调控基因组的稳定。ATR及其参与的信号通路对基因组稳定以及肿瘤的发生、发展和治疗至关重要。真核生物生存严格依赖ATR激酶的活性,然而ATR激酶活化的具体分子机制尚不清楚。

基因组不稳定性和易突变是肿瘤细胞的有一一个多多基本形态,通常伴随着血块稳定和修复基因组DNA的功能缺失,很久癌细胞更加依赖ATR激酶。血块功能和临床前实验数据表明,ATR激酶抑制剂能直接高效杀死肿瘤细胞。此外,常规的化疗和放疗更进一步加剧了肿瘤细胞的基因组不稳定性,抑制ATR活性能协同增强常规肿瘤治疗对癌细胞的杀伤活性。很久,ATR激酶抑制剂在癌症治疗上具有重要应用前景,目前因为有四种 ATR抑制剂进入了临床试验,很久现有抑制剂的特异性和稳定性有待加强,研制新型的ATR抑制剂在肿瘤治疗上具有重要临床应用价值和意义。

随着冷冻电镜技术的迅猛发展,ATR激酶形态解析的竞争非常激烈,国内外的竞争对手都拥有最好的冷冻电镜平台、计算平台和深厚基础的研究团队。在中国科大高端冷冻电镜平台尚未建成、计算平台和心智心智心智心智开花结果 是什么期的句子图片 是什么的句子研究团队短缺的不利条件下,蔡刚带领副研究员王雪娟和实验室成员,全力拼搏,在中科院生物物理研究所生物成像中心分类分类整理高端冷冻电镜数据,三维重构在租用公司的GPU服务器和合肥微尺度物质科学国家研究中心资助下组装的GPU工作站上完成。主要的研究工作由王雪娟和蔡刚同时完成,其中王雪娟完成了ATR活性测定、冷冻样品制备、三维重构、形态分析,与南京农业大学教授王伟武媒体相互合作搭建原子形态模型等厚度挑战性工作。

蔡刚课题组成功解析了来源酵母的ATR激酶及其结合蛋白ATRIP复合物(ATR-ATRIP)的近原子分辨率(3.9 Å)形态,发现细胞内的ATR以ATR-ATRIP异二聚体的同源二聚体的形式发生。已鉴定的和ATR激活直接相关的ATR PRD形态域和ATRIP coiled-coil构成了最主要的ATR-ATR和ATRIP-ATRIP同源二体的作用界面;鉴定出PRD和Bridge形态域是调节ATR生物学功能的关键位点,并发现这有一一个多多关键调节位点在mTOR,ATM和DNA-PKcs等激酶中厚度保守;清晰揭示了在未激活具体情况下,ATR激酶的活化环被其PRD形态域通过有一一个多多特异性的疏水性相互作用所锚定,因而被锁定在待激活具体情况。ATR特异性激活蛋白都也能利用其厚度保守的疏水残基竞争性地解除PRD对活化环的抑制,迅速活化ATR的激酶。

该成果不仅揭示了ATR激酶活化的分子机制,具有帮助阐明基因组稳定性调控机制的重大科学意义;同时也揭示了ATR激酶上PRD和Bridge等调控位点可用于指导新型ATR激酶抑制剂的设计,为肿瘤治疗新型药物的研发提供了重要形态基础。

本研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委优秀青年基金以及合肥微尺度物质科学国家研究中心的资助。

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